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PATOGÊNESE DA PARAPARESIA ESPÁSTICA TROPICAL





RESUMO

A paraparesia espástica tropical, conhecida também como mielopatia associada ao vírus linfotrópico de células T humanas (TSP/HAM) é causada por um retrovírus humano, chamado de vírus linfotrópico das células T humanas tipo I (HTLV-I), após um longo período de incubação.


PATOGÊNESE DA PARAPARESIA ESPÁSTICA TROPICAL/ MIELOPATIA ASSOCIADA AO VÍRUS LINFOTRÓPICO DE CÉLULAS T HUMANAS (TSP/HAM).

The Tropical of spastic paraparesis/Human T cell leukemia type 1-associated myelopathy (TSP/HAM). Brazilian Journal of Medical and Biological Research.33:1395-1401, 2000


  • INTRODUÇÃO
  • O vírus linfotrópico de células T humanas tipo 1 (HTLV-I) é um vírus de progressão lenta e com baixa virulência. Entretanto, poucos indivíduos com paraparesia espática tropical e a mielopatia associada ao HTLV-I (TSP/HAM), apresentam características imunopatológicas como proliferação de linfócitos T. Isto está relacionado com a alta produção de interleucinas, como IL-2, em alguns indivíduos infectados pelo HTLV-I. De fato, indivíduos infectados pelo HTLV-I, apresentam capacidade de ativação, proliferação e de diferenciação das células T.

    Para isto, dois mecanismos são explicados: 1) as células T são normais e 2) as células T apresentam deficiência genética, com possíveis resultados neoplásicos.

    Isto demonstraria o surgimento da leucemia de célula T do adulto (ATL), sendo um processo altamente patogênico e conduzindo, freqüentemente, à morte dentro de alguns meses, sem considerar os efeitos da terapia (2).


    A TSP/HAM, relatada por pesquisadores japoneses, é uma doença neurológica desenvolvida em 14 de 1464 indivíduos HTLV-I-infectados após um longo período de incubação, com idade aproximadamente entre 43 anos (3).

    As principais características neurológicas da TSP/HAM consistem em contrações e fraqueza nos membros inferiores, distúrbios urinários, e perturbações sensórias a nível torácico (4,5).

    Os principais achados patológicos consistem na reação inflamatória e processo de desmielinização localizado na coluna vertebral (6,7). Uma alta concentração de células T e monócitos é encontrada nesta região, mas nenhuma evidência de malignidade foi descrita nestas células (8-10). Desde, que o processo histopatológico das TSP/HAM é essencialmente inflamatório, o mecanismo pelo qual o HTLV-I causa esta doença difere da ATL.


    POSSÍVEIS MECANISMOS DO DESENVOLVIMENTO DA TSP/HAM

    Tem sido proposto, que a infecção pelo HTLV-I poderia ser o resultado da expressão de uma única seqüência chamada pX com o genoma proviral (11). A pX codifica um ativador conhecido como Tax, sendo demonstrado pela indução da variedade de genes celular hospedeiro, incluindo a inteleucina-2 (IL-2) e seu receptor in vitro. Alterando a regulação dos genes celulares pela transativação do elemento pX, começando um processo de ativação das células T e proliferação com subseqüentes eventos que conduzem a uma inflamação no sistema nervoso em TSP/HAM ou a transformação maligna em ATL (11).

    Recentemente, pesquisadores sugerem que a ativação imune pode contribui com às mudanças histopatológicas na TSP/HAM. Processos inflamatórios, com a presença de células mononucleares e linfócitos, tem sido observados no sistema nervoso central (SNC) (12,13). Isto tem sido demonstrado, que o estado de ativação imune celular na TSP/HAM é dirigido para a expressão concomitante de HTLV-I pX mRNA e da auto regulação de IL-2 e IL-2Ra, nesses pacientes. Assim, pacientes com TSP/HAM e portadores assintomáticos do HTLV-I podem representar uma fase autócrina da infecção pelo HTLV-I, onde atividade do gene tax induz a produção IL-2 e este receptor, conduzindo a proliferação policlonal de células T. Em contraste, não há evidência do tax ou a transcrição IL-2 ou a proliferação espontânea em pacientes com ATL, apesar de níveis muito altos de expressão IL-2Ra e IL-2R solúvel nestes pacientes (12).

    De fato, estima-se que a integração do HTLV-I está presente em 3 a 15% nas células mononucleares (CMN) de pacientes com TSP/HAM. Uma alta relação associada de CD4/CD8, com a presença de células de T ativadas e com alto nível de expressão no haplótipo DR foi observada na maioria dos pacientes. Para isto, foi mostrado que o DNA proviral de HTLV-I e a alta freqüência do vírus em CMN são maiores em indivíduos com TSP/HAM ou relativo a portadores de HTLV-I. Estes dados concordam com a idéia que a carga viral de HTLV-I é importante para o aparecimento dos sintomas neurológicos (14-16). Esta hipótese, pode ser testada com o uso da terapia anti-retroviral contra o vírus da imunodefeciência humana (HIV-1), que tem conduzido a melhora de alguns pacientes com TSP, que eram coinfectados com HIV-1/HTLV-I (Casseb J e Penalva-de-Oliveira AC, dados inéditos).

    O fenômeno de autoimunidade pode contribuir para a patogênese da TSP/HAM. Observando que o DNA proviral do HTLV-I foi detectado apenas no núcleo de linfócitos que infiltraram a medula espinhal. Entretanto, nenhum DNA proviral foi amplificado em qualquer célula neuronal, incluindo neurônios e células glia. Isto indica que a desmielinização na coluna espinhal pelo HTLV-I, é improvável ser o resultado da infecção viral de oligodendrócitos ou células neuronais. Estes achados sugerem que o mecanismo auto imune na TSP/HAM (17) e que o processo neurológico pode estar associado com um ativador celular e com a resposta imune mediada por anticorpos, em alguns pacientes.


    Em um estudo, isolado de IgG, em pacientes com TSP/HAM, foi immuno reativo para neurônios não infectados, e esta reatividade foi específica para o HTLV-I. Isto sugere, que tecido do SNC com anticorpos monoclonais para a região Tax do HTLV-I, um antígeno imunodominante do HTLV-I, imita uma imunoreatividade para IgG em TSP/HAM. Absorção de IgG, em TSP/HAM, com a proteína recombinante Tax de HTLV-I ou com a pré-incubação do tecido do SNC com anticorpos monoclonais para a região Tax HTLV-I, aboliu a reatividade para IgG em TSP/HAM. Estes dados indicam que pacientes com TSP/HAM desenvolvem uma resposta de anticorpo nas células de neurônios não infectadas, contudo a reatividade é bloqueada pelo HTLV-I, sugerindo reatividade auto imune viral específica para o SNC (18).

    O HIV-1, um lentivirus que pertence à mesma família do HTLV-I, possui capacidade de produzir grandes quantidades de quimiocinas, como RANTES (regulação e ativação, expressando e secretada por células T) MIP-1a, MIP-1ß (macrófagos inflamatórios que liberam a proteína inibitória) e outros, que são ligantes naturais de receptores CC-quimiocinas e CCR-5 (19). Estas proteínas inflamatórias mostram ter capacidade antivirais e são produzidas por monócitos, células T CD8+, e também por células matadoras naturais - Natural Killer (NK), durante a evolução da TSP/HAM (20-22). Com isso, foi hipotetizado que um mecanismo adicional da TSP/HAM contribuiria para a presença de um estímulo semelhante, como infiltrado celular na coluna espinhal em alguns portadores de HTLV-I. Além disso, moléculas de adesão como os linfócitos associados ao antígeno-1 (LFA-1), Mac-1, antígenos recentes (VLA-4), moléculas de adesão intracelular 1 (ICAM-1), e moléculas de adesão das células vasculares 1 (VCAM-1) apresentam uma forte expressão nos infiltrados de células mononucleares da coluna espinhal em pacientes com TSP/HAM. (23).

    O papel de moléculas de adesão, tem sido descrito pela matrix metaloproteinases (MMPs) e seus inibidores (TIMPs) conhecidos. Estas são fundamentais para o processo fisiológico normal, que contribuem a várias patologias associadas a degradação descontrolada do tecido. Tem sido demostrado, que as citocinas secretadas pela células gliais infectadas são responsável pelo aumento da expressão de MMP-3, MMP-9 e TIMP-3, como MMP-2, TIMP-1 e TIMP-2 permanecem estáveis em humanos e em células gliais de ratos infectados. O caminho dessa desregulação das MMPs/TIMPs na patogênese da TSP/HAM pode estar relacionado a várias funções destas proteases, isto é, degradação da barreira hematoencefálica, mielina produzida pela divisão e conversão do TNF- precursor inativo para a forma TNF precursor ativo (24).

    Os linfócitos T citolíticos (CTL) aparecem como papel importante em infecções virais, especialmente em infecções de retrovírus. Clones de Tax 11-19 do HTLV-I, tem sido isolado de células T citotóxicas específicas do HLA-A2-positivos. Os pacientes com TSP/HAM apresentam um número significante (14%) de linfócito T CD8+ para peptídeos da região Tax11-19 do HTLV-I em sangue periférico. Comparações simutâneas do sangue periférico e do líquor cefaloraquiano( LCR) de um o paciente, revelou 2,5 mais Tax11-19-específicas em células T no LCR (24 vs 9% em linfócitos do sangue periférico). Análises do HTLV-I Tax11-19-CTL em pacientes com TSP/HAM mostrou diferentes marcadores de ativação intracelular de TNF-alfa e IFN-gama dependendo da gravidade da doença. A presença das CTL, demonstrou que o HTLV-I Tax11-19 são ativados e persistindo durante a fase crônica da doença e se acumulando no CSF (25).

    Além de possuir características líticas, as CTL ou outras células mononucleares são fontes importantes de mediadores pós-inflamatórios solúveis que contribuem significativamente com a patogênese da TSP/HAM (26). Em um estudo, a infecção pelo HTLV-I aumenta a secreção de IL-6 em cultura de células da microglia em humanos, mas não apresentaram estímulo para a liberação de IL-1 em monócitos ou células da microglia. Assim, TNF-alfa e IL-6 tem sido implicado no processo inflamatório de desmielinização e gliose, sendo sugerido que células da microglia humana e monócitos infectados e ativados pelo HTLV-I poderiam ter um papel na patogênese da TSP/HAM (27,28).

    Outro fator solúvel, chamado fator beta de crescimento (TGF-ß) é responsável pela regeneração de tecidos danificados na coluna espinhal e pode atrair mais antígenos de HTLV-I para o LCR. De fato, a resposta proliferativa de células CD8+ versus a cultura e irradiação de células autólogas CD4+ que possuíam antígenos de HTLV-I, foram significantemente inibidas pelo TGF-ß1. Entretanto, a ativação in vitro do HTLV-I, foi avaliada pela proliferação espontânea de células T CD4+, e estas não foram afetadas pelo TGF-ß1. A indução de antígenos intracitoplasmático do HTLV-I em culturas de células CD4+ foi facilitado pelo TGF-ß1 de modo dose-dependente. Entretanto, TGF-ß pode ter um papel crítico na localização da ativação viral dentro do sistema nervoso central (SNC) em pacientes com TSP/HAM (29).

    O sistema humoral também tem um papel importante na patogênese, e a ativação da via clássica do sistema complemento, pode contribuir para o processo inflamatório que ocorre nesta doença (30). A presença de IgM e altos títulos de IgG e anticorpos de IgA contra a proteína HTLV-I, principalmente a proteína Tax, acrescido do aumento da carga de DNA proviral do HTLV-I, pode apresentar uma correlação na patogênese de TSP/HAM (31). Porém, altos níveis de anticorpos podem contribuir para o aumento da carga viral em pacientes com TSP/HAM, sem necessariamente ser prejudicial ou causar a doença.

    Além da indução de IL-2 e seu receptor na TSP/HAM, há fatores genéticos que podem conferir a um aumento na resposta imune contra o HTLV-I. Por exemplo, foram encontrados haplotipos em 70% dos pacientes japoneses com TSP/HAM, mas não em indivíduos com ATL (30). Também, linfócitos de sangue periférico que apresentam este haplótipo exibem uma resposta imune elevada contra antígeno de HTLV-I, considerando que haplótipos associados a ATL apresentam baixa resposta (32).

    Foi observado que 32% dos pacientes com TSP/HAM produziram anticorpos alolinfotrópicos no sangue periférico (principalmente nas células T, bem como células B), que pertencem à classe IgM, reagiram em condições de temperaturas diferentes, e mostrou especificidade para antígenos múltiplos de HLA, especialmente HLA A2, A26, A33, B7, B27, B35, B48, B61 e Cw3. Então, pode-se sugerir que qualquer classe do antígeno anti-HLA produz reação cruzada com HLA presente. Anticorpos de citotoxidade de baixa especificidade foram detectados em 14% do soro de portadores assintomáticos. As células infectadas pelo HTLV-I expressam antígenos HLA alterados e podem responder a esta estimulação (33,34). Porém, em outro estudo (35), indivíduos que expressam HLA-A*02+ pode prevenir 28% dos casos de TSP/HAM, e os portadores sintomáticos de HTLV-I têm a carga proviral um terço menor do que indivíduos com doença sem a presença deste haplótipo. Estes achados implicam que uma forte resposta de classe restrita das CTL beneficia o hospedeiro a reduzir a carga viral.

    A tabela 1 mostra algumas características da TSP/HAM e ATL e a Figura 1 ilustra os possíveis mecanismos da TSP/HAM. A ativação das CTL e das células infectadas pelo HTLV-I proporcionam uma migração para o SNC e infectam células neurais. Algumas células CD8+ citolíticas podem reconhecer antígenos virais nas células do SNC infectadas pelo HTLV-I, causando uma desmielinização. Entretanto, não há como ter uma ação específica contra as células do SNC. Então, a presença da liberação de IFN-g na infecção pelo HTLV-I e seu reconhecimento pela células T CD8+, induzida pelas citocinas secretadas pela microglia, como o TNF-a e IL-6, são tóxicas para a mielina (35,36). Mecanismos autoimunes podem existir, com a ocorrência de: a) uma auto ativação das células T com os antígenos do SNC, ou b) infecção nas células T resultando na auto reativação das células T do SNC. Estes, em troca, é ativado, expandindo e migrando para o SNC, onde encontram seus antígenos, com a ocorrência conseqüente de uma resposta imune específica e desmielinização. A existência de uma herança genética, como a presença de alguns haplotipos HLA (31-35), pode ter alguma implicação para suscetibilidade do hospedeiro.

    Finalmente, a baixa resposta das CTL para o HTLV-I desenvolve uma alta carga pró-viral como resultado da ativação da infecção crônica difundida em células de T (36). Assim, uma desregulação imune com alta produção do receptor de IL-2 pelas células T, podem atrair mais células, produzindo estimulante de outras citocinas como o IFN-g, ou uma grande expressão de moléculas de adesão podem ter um papel importante na TSP/HAM (37,38). Em contraste, nossas observações preliminares mostraram que PBMC obtida de 2 pacientes com TSP e pacientes co-infetados pelo HIV-1/HTLV-I mostrou alto níveis de IL-10, baixo níveis de IL-2 e níveis de IFN-g comparado a portadores assintomáticos de HTLV-I. Estes achados podem indicar que uma mudança com predomínio padrão Th2 e é observado em TSP/HAM com HIV-1 e HTLV-I infecção (39,40).

    Em conclusão, a patogenênese da TSP/HAM é um fenômeno de multivariável de ativação do sistema imune, principalmente IFN-g, contra a presença de antígenos HTLV-I, conduzindo a um processo inflamatório crônico e desmielinização na medula espinhal de alguns portadores do HTLV-I.

    Nós podemos resumir a patogênese da TSP/HAM, nas seguintes hipóteses:

    1) presença de antígenos HTLV-I na coluna espinhal lombar, notificado pelo aumento de carga viral (DNA) para HTLV-I;

    2) as funções líticas dos linfócitos T citotóxicos (CTL) ou pela produção de fatores solúveis, como CC-quimocinas, citocinas, e moléculas de adesão;

    3) presença do gene de expressão tax, ativando as células proliferativas ou induzindo a um processo inflamatório na coluna espinhal;

    4) a presença de células B, produtoras de anticorpos neutralizantes, ou ativação do sistema complemento

    5) baixa produção IL-2, aumento de IFN-g e a existência de um fator genético envolvendo alguns haplotipos do complexo principal de histocompatibilidade (HLA).

    Todos estes fatores estão implicados no curso da doença TSP/HAM e estudos adicionais são necessários para investigar o papel do sistema imune no desenvolvimento de TSP/HAM.

    Apoio: Fapesp 99/11188-1, Fundação Faculdade de Medicina da USP

    *

    J. Casseb 1,2 and A.C. Penalva-de-Oliveira 1,3

    1 Instituto de Moléstias Infecciosas "Emílio Ribas" e

    2 Laboratório de Alergia e Imunologia Clínica, Departamento de Dermatologia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil

    3 UPC - Unidade de Pesquisa Clínica sobre STD/AIDS, Divisão de Moléstias Infecciosas, Departamento de Medicina Interna, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brasil


    Correspondence

    J. Casseb Laboratório de Alergia e Imunologia Clínica

    Departamento de Dermatologia FM, USP Av. Dr. Arnaldo, 455, Sala 2345 01246-903 São Paulo, SP Brasil

    Fax: +55-11-881-7190

    E-mail: j31@hotmail.com

    Research partially supported by FAPESP (No. 99/11188-1) and CNPq (No. 150115/98-9).

    Received December 10, 1999

    Accepted

    Authors: J. Casseb and A.C. Penalva-de-Oliveira

    Running title: Tropical spastic paraparesis/human T-cell leukemia type 1-associated myelopathy pathogenesis



  • REFERENCES

  • we thank Dana Gallo for a critical revision of this manuscript.

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